Ljubljana, 13. december 2022. Soustanovitelj nove raziskovalne skupine Imunologija in Celična Imunoterapija na Nacionalnem Inštitutu za Biologijo, dr. Anže Smole, je prvi in hkrati eden od dveh korespondenčnih avtorjev znanstvene objave s področja celične imunoterapije s celicami CAR-T
Ljubljana, 13. december 2022. Soustanovitelj nove raziskovalne skupine Imunologija in Celična Imunoterapija na Nacionalnem Inštitutu za Biologijo, dr. Anže Smole, je prvi in hkrati eden od dveh korespondenčnih avtorjev znanstvene objave s področja celične imunoterapije s celicami CAR-T v prestižni reviji "Cancer Cell". Delo je nastalo v času njegovega delovanja na Centru za celične imunoterapije na Univerzi v Pensilvaniji v ZDA.
Celična imunoterapija predstavlja nov steber biomedicine. Primer je CAR-T (angl. "Chimeric Antigen Receptor T cells") celična imunoterapija, ki je prvi klinično odobren pristop zdravljenja nekaterih krvnih rakov z uporabo gensko spremenjenih celic T. Kljub temu, da imunoterapija raka s celicami CAR-T predstavlja spremembo paradigme zdravljenja, se ta pristop srečuje s številnimi izzivi. Primer je omejena učinkovitost celic CAR-T pri čvrstih tumorjih, ki predstavljajo večino rakastih obolenj. Po drugi strani pa pri odobreni CAR-T celični imunoterapiji obstajajo škodljivi stranski učinki, kot je na primer citokinska nevihta (angl. "cytokine-release syndrome" oziroma CRS), ki lahko privede do življenjsko ogrožajočih zapletov.
Raziskava z naslovom "Expression of Inducible Factors Reprograms CAR-T Cells for Enhanced Function and Safety", (prevedeno v slovenščino: "Izražanje inducibilnih faktorjev reprogramira celice CAR-T za izboljšano delovanje in varnost"), ki je bila včeraj objavljena v vodilni mednarodni reviji s področja onkologije "Cancer Cell" s faktorjem vpliva 38, predstavlja pomemben prispevek k reševanju teh izzivov. Dr. Anže Smole in njegov mentor iz ZDA, dr. Daniel J. Powell Jr., sta idejno zasnovala, vodila in koordinirala 6 let trajajočo raziskavo, kjer je mednarodna skupina 26-tih avtorjev razvila in uporabila inovativen, klinično pomemben genski sistem, ki omogoča nadgradnjo celic CAR-T z novimi funkcijami. Raziskava je bila izvedena v Centru za celične imunoterapije, ki ga vodi "oče" celične imunoterapije s celicami CAR-T dr. Carl H. June na Medicinski fakulteti Perelman Univerze v Pensilvaniji v ZDA.
Skupina je razvila klinično pomembno gensko platformo poimenovano Uni-Vect, ki omogoča, da celice CAR-T ob prepoznavi rakaste celice pričnejo proizvajati dodatne molekule, ki ojačajo funkcije in delovanje celic CAR-T z namenom bolj učinkovitega ali varnega delovanja. Gre za sistem, kjer je izražanje želene molekule časovno omejeno in se prekine, ko rakastih celic ni več, s tem pa se zmanjša možnost stranskih učinkov. Da bi se izognili potencialni imunogenosti in zagotovili zanesljivo in varno delovanje v primeru klinične translacije, je Uni-Vect načrtovan iz molekularnih komponent, ki izvirajo iz človeka, in hkrati sledi principom čim bolj enostavnega dizajna za doseganje želenih funkcij. Platformo so uporabili v treh različnih terapevtskih implementacijah in delovanje dokazali v laboratoriju in v predkliničnih modelih na laboratorijskih živalih.
Dr. Smole nadaljuje svojo raziskovalno pot na Nacionalnem inštitutu za biologijo (NIB) na Oddelku za genetsko toksikologijo in biologijo raka (GEN), kjer sta skupaj z dr. Jelko Pohar ustanovila novo raziskovalno skupino Imunologija in celična imunoterapija (ICI). ICI se osredotoča na bazično imunologijo, preučevanje celičnih in molekularnih mehanizmov, ki so vključeni v proti-tumorsko delovanje imunskega sistema, odpornost raka na terapije in avtoimunost ter uporabo teh znanj za razvoj naslednje generacije celičnih imunoterapij za zdravljenje raka in avtoimunskih obolenj.
Dr. Smole o raziskavi iz časa delovanja v ZDA: "V veliko čast in veselje mi je bilo delovati v skupini dr. Daniela J. Powella, Jr. v okviru Centra za Celične Imunoterapije, ki ga vodi dr. Carl H. June na Univerzi v Pensilvaniji v ZDA in biti del mednarodne ekipe izjemnih in entuziastičnih posameznikov, s katerimi smo sodelovali pri ustvarjanju te zgodbe. Verjamem, da gre za pomemben prispevek k razvoju naslednje generacije celičnih imunoterapij in upam, da ima na dolgi rok potencial prispevati k zdravju ljudi z resnimi bolezenskimi stanji, kot je rak."
Dr. Powell o raziskavi: "The Uni-Vect platform represents an important technical advancement for the field of immuno-gene therapy which is poised to provide the research community a single viral vector system for improving the clinical efficacy and safety of gene-engineered T cell therapeutics, as well as a useful tool for efficient preclinical testing and optimization of new immune receptors and accessory molecules." ("Platforma Uni-Vect predstavlja pomemben tehnični napredek na področju imunskega genskega zdravljenja, saj bo raziskovalni skupnosti zagotovila enoten virusni vektorski sistem za izboljšanje klinične učinkovitosti in varnosti terapij z gensko spremenjenimi celicami T ter uporabno orodje za učinkovito predklinično testiranje in optimizacijo novih imunskih receptorjev in pomožnih molekul.")
Slika 1: Shematski prikaz inovativne genske platforme Uni-Vect za nadgradnjo celic CAR-T in tri terapevtske implementacije. Vir: Smole, A. et al. Expression of inducible factors reprograms CAR-T cells for enhanced function and safety. Cancer Cell, 40, 12, 1470-1487 (2022)
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00553-0
Razlaga: V prvi terapevtski implementaciji so v celice CAR-T dodali molekulo, ki okrepi delovanje imunskega sistema in na ta način izboljšali učinkovitost celic CAR-T proti čvrstim tumorjem. Pri tem pristopu je Uni-Vect omogočil varno uporabo te molekule. Če pa sistema Uni-Vect niso uporabili, laboratorijske živali zaradi škodljivih stranskih učinkov te molekule niso preživele. V drugem primeru so avtorji na unikaten način naslovili nevarne učinke citokinske nevihte, ki se trenutno sicer uspešno zdravi z injiciranjem biološkega zdravila tocilizumab. Celice CAR-T so nadgradili na način, da biološko zdravilo na osnovi tocilizumaba proizvajajo kar same in sicer le takrat, ko so rakaste celice prisotne. Dokazali so, da laboratorijske živali brez vgrajenega varnostnega sistema podležejo toksičnosti citokinske nevihte, medtem ko nadgrajene celice CAR-T uspešno odstranijo rakaste celice, hkrati pa avtonomno zavirajo citokinsko nevihto. V tretji terapevtski aplikaciji so avtorji v celice CAR-T vnesli molekule, ki spadajo v družino tako imenovanih transkripcijskih faktorjev, ki spreminjajo ustroj delovanja celic CAR-T. Namen je bil izboljšati lastnosti celic CAR-T, ki so se v dosedanjih kliničnih študijah in uporabi izkazale kot ključne za terapevtski uspeh. Avtorji so tako razvili celice CAR-T, ki ohranjajo želene lastnosti in se po injiciranju v laboratorijske živali bolje delijo. Avtorji so poleg terapevtskih implementacij Uni-Vect uporabili kot raziskovalno orodje, in sicer kot platformo za karakterizacijo novih imunskih receptorjev, specifično T-celičnih receptorjev za prepoznavanje neoantigenov, kot zelo atraktivnih tarč za zdravljenje raka.
Raziskava kot celota postavlja pomembne temelje za razvoj inovativnih, klinično pomembnih celičnih imunoterapij naslednje generacije.
VIR: NIB
Celična imunoterapija predstavlja nov steber biomedicine. Primer je CAR-T (angl. "Chimeric Antigen Receptor T cells") celična imunoterapija, ki je prvi klinično odobren pristop zdravljenja nekaterih krvnih rakov z uporabo gensko spremenjenih celic T. Kljub temu, da imunoterapija raka s celicami CAR-T predstavlja spremembo paradigme zdravljenja, se ta pristop srečuje s številnimi izzivi. Primer je omejena učinkovitost celic CAR-T pri čvrstih tumorjih, ki predstavljajo večino rakastih obolenj. Po drugi strani pa pri odobreni CAR-T celični imunoterapiji obstajajo škodljivi stranski učinki, kot je na primer citokinska nevihta (angl. "cytokine-release syndrome" oziroma CRS), ki lahko privede do življenjsko ogrožajočih zapletov.
Raziskava z naslovom "Expression of Inducible Factors Reprograms CAR-T Cells for Enhanced Function and Safety", (prevedeno v slovenščino: "Izražanje inducibilnih faktorjev reprogramira celice CAR-T za izboljšano delovanje in varnost"), ki je bila včeraj objavljena v vodilni mednarodni reviji s področja onkologije "Cancer Cell" s faktorjem vpliva 38, predstavlja pomemben prispevek k reševanju teh izzivov. Dr. Anže Smole in njegov mentor iz ZDA, dr. Daniel J. Powell Jr., sta idejno zasnovala, vodila in koordinirala 6 let trajajočo raziskavo, kjer je mednarodna skupina 26-tih avtorjev razvila in uporabila inovativen, klinično pomemben genski sistem, ki omogoča nadgradnjo celic CAR-T z novimi funkcijami. Raziskava je bila izvedena v Centru za celične imunoterapije, ki ga vodi "oče" celične imunoterapije s celicami CAR-T dr. Carl H. June na Medicinski fakulteti Perelman Univerze v Pensilvaniji v ZDA.
Skupina je razvila klinično pomembno gensko platformo poimenovano Uni-Vect, ki omogoča, da celice CAR-T ob prepoznavi rakaste celice pričnejo proizvajati dodatne molekule, ki ojačajo funkcije in delovanje celic CAR-T z namenom bolj učinkovitega ali varnega delovanja. Gre za sistem, kjer je izražanje želene molekule časovno omejeno in se prekine, ko rakastih celic ni več, s tem pa se zmanjša možnost stranskih učinkov. Da bi se izognili potencialni imunogenosti in zagotovili zanesljivo in varno delovanje v primeru klinične translacije, je Uni-Vect načrtovan iz molekularnih komponent, ki izvirajo iz človeka, in hkrati sledi principom čim bolj enostavnega dizajna za doseganje želenih funkcij. Platformo so uporabili v treh različnih terapevtskih implementacijah in delovanje dokazali v laboratoriju in v predkliničnih modelih na laboratorijskih živalih.
Dr. Smole nadaljuje svojo raziskovalno pot na Nacionalnem inštitutu za biologijo (NIB) na Oddelku za genetsko toksikologijo in biologijo raka (GEN), kjer sta skupaj z dr. Jelko Pohar ustanovila novo raziskovalno skupino Imunologija in celična imunoterapija (ICI). ICI se osredotoča na bazično imunologijo, preučevanje celičnih in molekularnih mehanizmov, ki so vključeni v proti-tumorsko delovanje imunskega sistema, odpornost raka na terapije in avtoimunost ter uporabo teh znanj za razvoj naslednje generacije celičnih imunoterapij za zdravljenje raka in avtoimunskih obolenj.
Dr. Smole o raziskavi iz časa delovanja v ZDA: "V veliko čast in veselje mi je bilo delovati v skupini dr. Daniela J. Powella, Jr. v okviru Centra za Celične Imunoterapije, ki ga vodi dr. Carl H. June na Univerzi v Pensilvaniji v ZDA in biti del mednarodne ekipe izjemnih in entuziastičnih posameznikov, s katerimi smo sodelovali pri ustvarjanju te zgodbe. Verjamem, da gre za pomemben prispevek k razvoju naslednje generacije celičnih imunoterapij in upam, da ima na dolgi rok potencial prispevati k zdravju ljudi z resnimi bolezenskimi stanji, kot je rak."
Dr. Powell o raziskavi: "The Uni-Vect platform represents an important technical advancement for the field of immuno-gene therapy which is poised to provide the research community a single viral vector system for improving the clinical efficacy and safety of gene-engineered T cell therapeutics, as well as a useful tool for efficient preclinical testing and optimization of new immune receptors and accessory molecules." ("Platforma Uni-Vect predstavlja pomemben tehnični napredek na področju imunskega genskega zdravljenja, saj bo raziskovalni skupnosti zagotovila enoten virusni vektorski sistem za izboljšanje klinične učinkovitosti in varnosti terapij z gensko spremenjenimi celicami T ter uporabno orodje za učinkovito predklinično testiranje in optimizacijo novih imunskih receptorjev in pomožnih molekul.")
Slika 1: Shematski prikaz inovativne genske platforme Uni-Vect za nadgradnjo celic CAR-T in tri terapevtske implementacije. Vir: Smole, A. et al. Expression of inducible factors reprograms CAR-T cells for enhanced function and safety. Cancer Cell, 40, 12, 1470-1487 (2022)
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00553-0
Razlaga: V prvi terapevtski implementaciji so v celice CAR-T dodali molekulo, ki okrepi delovanje imunskega sistema in na ta način izboljšali učinkovitost celic CAR-T proti čvrstim tumorjem. Pri tem pristopu je Uni-Vect omogočil varno uporabo te molekule. Če pa sistema Uni-Vect niso uporabili, laboratorijske živali zaradi škodljivih stranskih učinkov te molekule niso preživele. V drugem primeru so avtorji na unikaten način naslovili nevarne učinke citokinske nevihte, ki se trenutno sicer uspešno zdravi z injiciranjem biološkega zdravila tocilizumab. Celice CAR-T so nadgradili na način, da biološko zdravilo na osnovi tocilizumaba proizvajajo kar same in sicer le takrat, ko so rakaste celice prisotne. Dokazali so, da laboratorijske živali brez vgrajenega varnostnega sistema podležejo toksičnosti citokinske nevihte, medtem ko nadgrajene celice CAR-T uspešno odstranijo rakaste celice, hkrati pa avtonomno zavirajo citokinsko nevihto. V tretji terapevtski aplikaciji so avtorji v celice CAR-T vnesli molekule, ki spadajo v družino tako imenovanih transkripcijskih faktorjev, ki spreminjajo ustroj delovanja celic CAR-T. Namen je bil izboljšati lastnosti celic CAR-T, ki so se v dosedanjih kliničnih študijah in uporabi izkazale kot ključne za terapevtski uspeh. Avtorji so tako razvili celice CAR-T, ki ohranjajo želene lastnosti in se po injiciranju v laboratorijske živali bolje delijo. Avtorji so poleg terapevtskih implementacij Uni-Vect uporabili kot raziskovalno orodje, in sicer kot platformo za karakterizacijo novih imunskih receptorjev, specifično T-celičnih receptorjev za prepoznavanje neoantigenov, kot zelo atraktivnih tarč za zdravljenje raka.
Raziskava kot celota postavlja pomembne temelje za razvoj inovativnih, klinično pomembnih celičnih imunoterapij naslednje generacije.
VIR: NIB
